DHAのエステル化により脳への輸送が促進され、脳疾患への治療効果が期待される

DHA含有リゾホスファチジルコリン（DHA-LysoPC）は、血液から脳へのDHAの主な輸送形態であることが分かっています。これは、血液脳関門（blood–brain barrier, BBB）で発現するMfsd2a（major facilitator superfamily domain-containing protein 2A symporter）が、極性基にコリンを持つ様々なリゾリン脂質を認識するためです。様々な多価不飽和脂肪酸の中で、DHAが脳に濃縮されるのは、Mfsd2aが選択的にDHA-LysoPCを輸送するためであることが明らかにされています。

現在知られているDHA輸送のメカニズムは下図の通りです。血中に存在する脂質輸送タンパク質であるアルブミンは、非エステル化-DHA（NE-DHA）、DHA-リゾホスファチジルコリン（DHA-LysoPC）、DHA-ホスファチジルコリン（DHA-PC）のいずれとも結合できます。NE-DHAは血管内皮細胞の細胞膜でアルブミンから放出され、受動拡散や脂肪酸輸送タンパク質（FATP）を介して血管内皮細胞に取り込まれます。DHA-LysoPCはアルブミンから放出されたあと、選択的にMfsd2aを介して血管内皮細胞に積極的に輸送されます。DHA-PCは内皮リパーゼ（EL）の作用によりDHA-LysoPCに変換された後、同様に輸送されます。

血液中に存在するリポタンパク質は、NE-DHAおよびDHA-LysoPCのもう一つの担体です。リポタンパク質は、リポタンパク質リパーゼ（LPL）の作用により、NE-DHAおよびDHA-LysoPCを放出します。また、リポタンパク質は血管内皮細胞の表面にある受容体に結合し、小胞となって細胞内へ取り込まれます。血管内皮細胞内では、リポタンパク質は加水分解され、NE-DHAまたはDHA-LysoPCのいずれかを放出することができます。血管内皮細胞内では、NE-DHAは脂肪酸結合タンパク質（FABP）と結合し、細胞間を通過して脳細胞に到達します。NE-DHAは内皮-脳関門を通過して受動拡散するか、FATPを介して輸送されるかのいずれかです。

リゾホスファチジルコリン（LysoPC）の2位に結合したDHA部位を安定化させるために、1位を最も短いアセチル基（酢酸）でエステル化した構造リン脂質1-acetyl-2-docosahexaenoyl-glycerophosphocholine（AceDoPC）を人工的に合成しました。この僅かな構造改変により、非エステル化DHAよりもDHAの脳への優先的な取り込みが維持されるようになりました。AceDoPCは、非ステロイド性抗炎症薬であるアスピリンに似たアセチル基（酢酸）による抗酸化作用や、リン脂質分解酵素であるホスホリパーゼDによる極頭部の切断に応答し、神経伝達物質であるアセチルコリンを生成する能力など、さらなる特性があります。このようなDHAをエステル化したAceDoPCのような新規リン脂質は、神経疾患に対してより強力な神経保護作用を発揮することが期待されます。

Esterification of docosahexaenoic acid enhances its transport to the brain and its potential therapeutic use in brain diseases.
(Lo Van A, Bernoud-Hubac N, Lagarde M., Nutrients, 14 (21) 4550, doi: 10.3390/nu14214550, 2022)